A Little Life volgt vier studievrienden in New York: Willem, die de ambitie heeft acteur te worden, de getalenteerde en succesvolle architect Malcolm, de excentrieke kunstenaar JB en de teruggetrokken, raadselachtige Jude. Wanneer ambitie, verslaving en trots de groep uit elkaar drijft, blijven ze toch verbonden vanwege hun liefde voor Jude en zijn geheimzinnige verleden. Gaandeweg wordt duidelijk dat Jude kampt met een traumatisch verleden en realiseren de vrienden zich dat ze alleen door diepgaand begrip en grenzeloze liefde hun vriendschap met hem kunnen behouden.